一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰临床审计深入研究所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（最初）专用用药进行时了系统设计综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤癌，其发患病所部仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期患病变的 5 年预后共五 55～80% 和 40～78%，IV 期患病变的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病变，切除术仍是用药的基石，但显然改进术式，仅仅采用切除术都无法进一步提极高预后，必须来使专用用药暴力手段。

系统设计靶向用药和免疫细胞疗法已被确认有效，深入科学界检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除皮肤癌的关的 II/III 期临床实验，以分析报告（最初）专用用药对极持续性皮肤癌的。

专用用药

专用用药的临床实验主要密集在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的患病变，均临床实验针对极持续性 II 期患病变或 IV 期患病变。用药方式以外立体低剂量、免疫细胞用药、干扰素、接种、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 胺（参照布 1）。

布 1 皮肤癌系统设计用药的发展

1． 立体低剂量

尽管反应所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回开放性皮肤癌的基准用药方案，中的位猎食为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫细胞用药

免疫细胞疗法是通过酪氨酸患病变免疫细胞系统设计、增强免疫细胞这样的话来对外用癌症，分析方法前景极好。由于皮肤癌是免疫细胞原开放性最强的癌症之一，近数十年该领域深入研究相当多， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批文可用专用用药，2011 年开始免疫细胞均会胺逐渐崛起，这些免疫细胞疗法有很极高的反应所部、变长的人言猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 干扰素

IFNa 用药中的叶皮肤癌的效果并未给与确认，FDA 批文 IFNa 可用专用用药是基于 1995 英国西南部协作组的一项随机印证 检验（RCT），该检验辨识极高静脉注射 IFNa 只能更长无开刀猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比极小（n = 280）且深入研究辨识药物有毒很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都仍未确认 IFNa 能更长远期无转回猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在疑虑的另一个原因就是其严重的有毒功用严重下降了患病变的猎食能量密度。未来深入研究应致力于鉴别受益于 IFN 用药的亚组人群，以避开无获益人群不能接受不必要的用药。迄今发现异丙醇（IFN-a-2b）无论如何能更长 IIb/III-N1 期和细菌感染改型患病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正要进行时或已进行时的极持续性皮肤癌专用用药的 III 期临床实验

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b印证通过观察开放性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 有毒平衡椭圆形态R进行时星期20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单外用

印证1年极高静脉注射合并IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡椭圆形态

C

进行时星期

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单外用

印证

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡椭圆形态

F

进行时星期

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单外用

印证

1 年极高静脉注射合并 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡椭圆形态

R

进行时星期

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单外用

印证

低剂量

终点站

OS, RFS

平衡椭圆形态

R

进行时星期

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单外用和低剂量给定纳武单外用

印证

1 年纳武单外用和低剂量给定伊匹单外用

终点站

OS, RFS

平衡椭圆形态

C

进行时星期

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

印证

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 安全开放性

平衡椭圆形态

C

进行时星期

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

解决问题

1 年约拉菲尼或曲美替尼

印证

低剂量

终点站

OS, RFS, 安全开放性

平衡椭圆形态

C

进行时星期

2018

备注

R-招募，C-停止，F-进行时，PEG-异丙醇立体化，IFN-干扰素，

OS-总猎食，RFS-无开刀猎食，QoL-猎食用药

2) 接种

皮肤癌接种可肇因持续开放性的免疫细胞系统以阻挠转回。皮肤癌线粒体表约多种多种不同的关的外用原，最理想的接种是能包含所有关的外用原供外用原递呈线粒体（APC）鉴别并肇因充分的免疫细胞这样的话。早期外用原异质开放性和肇因的免疫细胞可抑制相比要强，此时接种可能更好地发挥功用。

能用自体线粒体产生的接种是十分相似的个体立体化用药，但制备这些接种耗时很长，这给同种异体接种的分析方法遗失了生活空间。既往临床实验辨识迄今的同种异体接种的欠佳，有些甚至可能有益，而自体接种前景极好，2014 年 Wilgenhof 等能用自体棒椭圆形椭圆形线粒体（DC）用药 III/IV 期术后患病变，6.4 年中的位随访期下一场有 1/3 患病变人言猎食且超过 50% 的患病变存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

线粒体有毒 T 线粒体关的外用原 4（CTLA-4）是免疫细胞均会受体胺，CTLA-4 相结合 APC 能可抑制 T 线粒体功能，进而削弱患病变自身的免疫细胞系统。伊匹单外用可以阻断 CTLA-4 功用，作出贡献 T 线粒体活立体化和增殖。临床医师只能提醒伊匹单外用的副功用，最类似的过敏反应以外极高血压、胆管癌、内分泌系统设计烷基化（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆辨识伊匹单外用非常大提极高 III-IV 期患病变中的位 OS，28.5% 的患病变疾患病给与了控制。因此欧洲药品该机构（EMA）于 2011 年批文伊匹单外用可用 III 和 IV 期必定切除皮肤癌患病变的用药。迄今有数项临床实验仍在进行时，以深入研究多种不同静脉注射伊匹单外用针对多种不同分阶段患病变的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序开放性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体很薄的 T 线粒体共可抑制受体。正常组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后只能可抑制所致的免疫细胞这样的话，保持免疫细胞耐受。皮肤癌线粒体表约 PD-L1 只能可抑制 T 线粒体活立体化和增殖，外用 PD-1 外用体只能阻断这一功用。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的副功用较极多起因但有毒相当，主要的副功用以外极高血压、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾患病、非典改型、患病变减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤有毒反应。

2015 年 EMA 批文外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用可用用药必定切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，年初 FDA 批文牵头分析方法纳武单外用和伊匹单外用用药中的叶皮肤癌。深入研究确认纳武单外用非常大提极高 BRAF 野生改型患病变的 OS 和 PFS，随后工程技术组织起来了数项关的临床实验比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体可用可切除中的叶皮肤癌患病变的，迄今检验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的皮肤癌患病变存在 BRAF 开放性椭圆形，开放性椭圆形与日照有关。酪氨酸的苏氨酸激酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原活立体化酪氨酸（MAPK）闭环在线粒体增殖中的发挥最主要功用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸激酶。

深入研究辨识 BRAF 胺威罗菲尼和约拉菲尼只能肇因 III-IV 期 BRAF 开放性椭圆形的患病变产生憎恶的这样的话，但 6～8 月底后患病变会出现脑膜炎和疾患病成果，这种脑膜炎均是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 开放性椭圆形（参照布 2）。

牵头分析方法 BRAF 胺和 MEK 胺只能更长 PFS 和 OS，减小反应所部。类似的药物烷基化以外关节痛、松弛、脱发、头痛和极高血压，BRAF 胺还能肇因肤损害，如皮疹、；也、所致角立体化，甚至皮肤。

布 2 BRAF 胺起因脑膜炎的原理

最初专用用药

最初专用用药不仅能改善本体的预后，还能提极高切除术切除所部和均匀分布控制所部，其只能通过受控反应和术后组织学进行时分析报告，对最初专用用药不这样的话的患病变可以代替更最合适的解决问题。极持续性皮肤癌的最初专用用药还处在早期阶段，以免疫细胞用药为主，以外干扰素、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，关的临床实验仍在进行时中的。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被批文可用用药中的叶皮肤癌。T-VEC 只能在线粒体中的复制并诱因这些线粒体产生巨噬线粒体-巨噬线粒体集落诱因因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（最初）专用用药在中的叶皮肤癌的极好引发了相当多的关心，大家都在翘首期待 III 期临床实验的验证结果，鉴于晚期检验通过观察到的妨碍血案直接影响患病变生活能量密度，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食能量密度的分析报告。

查看也就是说URL

编辑： 汪宇慧